Сравнение эпизодического (по мере необходимости) и регулярного применения флутиказона фуроата в форме назального спрея у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом

Как регулярное, так и эпизодическое применение интраназальных кортикостероидов приводило к сопоставимому улучшению качества жизни и снижению выраженности назальных симптомов у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом умеренно-тяжелой степени. 

Аллергический ринит — одно из наиболее часто встречающихся в мире заболеваний, распространенность которого среди взрослого населения составляет до 40 %, а среди детского населения — до 50 %. Аллергический ринит значительно ухудшает качество жизни пациента. Однако пациенты не обращаются за необходимым лечением и не и соблюдают предписанный режим терапии, что приводит к повышению экономических затрат на лечение.

В рамках международной программы «Аллергический ринит и его влияние на течение бронхиальной астмы» (ARIA) была предложена новая классификация аллергического ринита. Согласно классификации, в зависимости от продолжительности симптомов выделяют интермиттирующий и персистирующий аллергический ринит, а в зависимости от степени тяжести различают аллергический ринит легкой степени тяжести и аллергический ринит умеренно-тяжелой степени. Из-за симптомов, причиняющих пациентам дискомфорт, круглогодичный аллергический ринит умеренно-тяжелой степени остается проблемой здравоохранения по всему миру.

Для облегчения симптомов аллергического ринита рекомендовано ежедневное применение кортикостероидов для интраназального введения. Флутиказона фуроат в форме назального спрея, который относится к классу кортикостероидов, одобрили к применению для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Флутиказона фуроат обладает низкой системной биодоступностью и высокой степенью сродства к глюкокортикоидным рецепторам. Большинство пациентов с аллергическим ринитом не соблюдают терапевтические рекомендации и применяют лекарственные препараты по мере необходимости при отсутствии необходимого контроля заболевания.

Согласно результатам исследования Wang и соавт., приверженность к лечению кортикостероидами для интраназального введения у пациентов, получавших уведомления в виде коротких сообщений о необходимости введения препарата, составила 60 % и только 28 % у пациентов контрольной группы. Даже при введении 20 % ожидаемой дозы оценка по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) свидетельствовала о значительных улучшениях по сравнению с исходным уровнем.

Согласно результатам исследования Andersson и соавт., краткосрочная предварительная терапия кортикостероидами для интраназального введения позволяла устранить повышенную чувствительность носа к исследуемому аллергену у пациентов с сезонным аллергическим ринитом.

Эпизодическое применение флутиказона пропионата в форме назального спрея у пациентов с сезонным аллергическим ринитом превосходило плацебо по эффективности снижения выраженности аллергического воспаления и назальных симптомов. Сообщали лишь о нескольких нежелательных явлениях, возникших в ходе лечения. Таким образом, эпизодическое интраназальное введение кортикостероидов, ранее не исследованное у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом, требует проведения тщательно контролируемых клинических исследований для подтверждения его эффективности в сравнении с регулярным применением.

Обоснование исследования

Результаты предыдущих исследований свидетельствуют, что лечение круглогодичного аллергического ринита требует регулярного применения кортикостероидов для интраназального применения.  До настоящего времени отсутствовали исследования эпизодического применения кортикостероидов в лечении круглогодичного аллергического ринита, что обусловило необходимость проведения настоящего масштабного исследования.

Цель

Оценку эффективности эпизодической и регулярной терапии кортикостероидами для интраназального введения у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом умеренно-тяжелой степени выполнили в ходе рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) продолжительностью 6 недель.

Конечные точки исследования

• Основной конечной точкой было сравнение среднего изменения суммарного показателя тяжести назальных симптомов (TNSS) по сравнению с исходным уровнем в группе эпизодического применения флутиказона фуроата (ФФ) и группе регулярного применения ФФ в течение 6 недель терапии.
• Дополнительные конечные точки включали среднее изменение индивидуального показателя степени выраженности назальных симптомов по сравнению с исходным уровнем, результаты опросника по оценке качества жизни при риноконъюнктивите (RCQ‑36), максимальную скорость воздушной струи при вдохе через нос (NPIF), кумулятивную дозу флутиказона фуроата, частоту развития нежелательных явлений при двух схемах лечения и среднее изменение TNSS в каждой группе по сравнению с исходным уровнем.

ФФ — флутиказона фуроат 

Конечные точки

Исходный уровень: на исходном уровне статистически значимых различий между группами не выявлено.

Конечные точки исследования

• На 6-й неделе различия между группами в отношении средних изменений TNSS не были статистически значимыми (1,21 балла; 95 % ДИ: от −0,08 до 2,49 балла; p = 0,066)
• В группе регулярного применения флутиказона фуроата наблюдалась тенденция к более выраженному улучшению оценок по шкале TNSS
• По сравнению с группой эпизодического применения флутиказона фуроата среднее изменение NPIF превышало значение NPIF на 6-й неделе (−19,21 л/мин; 95 % ДИ: −33,54 до −4,89; p = 0,009)
• Аналогичное улучшение результатов по опроснику RCQ-36 было выявлено в обеих группах
• Средняя кумулятивная доза флутиказона фуроата в группе эпизодического применения составила 51 % от такой дозы в группе регулярного применения

Рисунок 2. Анализ среднего изменения суммарного показателя тяжести назальных симптомов (TNSS) относительно исходного уровня в зависимости от назначенного вмешательства

Настоящее исследование стало первым РКИ, направленным на сравнительную оценку безопасности и эффективности кортикостероидов при эпизодическом и регулярном интраназальном введении у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом умеренно-тяжелой степени. В период с 1-й по 6-ю неделю статистически значимых различий между группами в отношении среднего изменения TNSS не выявлено. Однако в группе регулярного применения отмечалась тенденция к более выраженному улучшению оценок по шкале TNSS.

В период с 3-й по 6-ю неделю среднее изменение NPIF в группе регулярного применения флутиказона фуроата было выше, чем в группе эпизодического применения флутиказона фуроата. Аналогичное улучшение результатов по опроснику RCQ-36 отмечалось в обеих группах. На 6-й неделе в группе регулярного применения флутиказона фуроата отмечалось улучшение результатов и снижение выраженности чихания и заложенности носа по сравнению с группой эпизодического применения.

В исследованиях, проведенных Juniper и соавт. в 1990 и 1993 годах (с использованием слепого метода и без него), сравнивали регулярное и эпизодическое применение беклометазона дипропионата в лечении сезонного аллергического ринита. Результаты исследования 1990 года свидетельствовали, что при регулярном применении происходит снижение выраженности симптомов и улучшение качества жизни во время сезона цветения. Однако обоснованность этого вывода ограничена тем, что в связи с применением слепого метода к участникам исследования применение препарата некоторыми пациентами в когорте эпизодического применения могло быть недостаточным.

В 1993 году аналогичное исследование провели без применения слепого метода. Несмотря на то, что статистически значимые различия в отношении выраженности симптомов и уровня качества жизни отсутствовали, в группе регулярного применения была отмечена тенденция к более выраженному улучшению оценок по шкале TNSS. В обоих исследованиях различия между группами регулярного и эпизодического применения были незначительны, сопоставимы и клинически незначимы.

Результаты исследования Jen и соавт. свидетельствовали, что эпизодическое применение флутиказона пропионата в форме назального спрея обеспечивает более выраженное снижение степени аллергического воспаления и симптомов ринита по сравнению с плацебо. Kaszuba и соавт. установили, что эпизодическое применение флутиказона пропионата в форме назального спрея было более эффективно, чем эпизодическое применение блокаторов H1‑гистаминовых рецепторов.

Результаты исследования Dykewicz и соавт. указывали, что у пациентов с сезонным аллергическим ринитом эпизодическое применение флутиказона пропионата было эффективным и позволяло снизить частоту развития нежелательных явлений по сравнению с его регулярным применением. Согласно результатам исследования Kirtsreesakul и соавт., применение триамцинолона ацетонида в форме назального спрея по индивидуальной схеме приводило к повышению оценки по шкале TNSS на 60 % в случае применения кортикостероидов для интраназального введения в дозе, составлявшей одну треть суточной дозы. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что эпизодическое применение кортикостероидов для интраназального введения позволяет избежать их неоправданного применения, в особенности при минимальной выраженности симптомов.

По сравнению с плацебо эффект флутиказона фуроата проявляется через 1–8 суток. В рамках настоящего исследования участники исследования самостоятельно применяли флутиказона фуроат по два впрыскивания в каждую ноздрю в течение первой недели до начала действия терапии. Регулярное применение флутиказона фуроата в течение одной недели в группе эпизодического применения могло обеспечить более выраженное снижение интенсивности назальных симптомов по сравнению с эпизодическим применением в течение шести недель.

Анализ чувствительности различий показателей TNSS выполняли со 2-й по 6-ю неделю, используя показатель TNSS на 7-й день в качестве исходного значения, поскольку данные за этот период обеспечивали достоверное сравнение «полностью эпизодического» и «полностью регулярного» применения.

Среднее изменение TNSS на 6-й неделе в группе регулярного применения было выше, чем в группе эпизодического применения. На 6-й неделе в обеих группах отмечалось значительное увеличение TNSS, индивидуального показателя тяжести назальных симптомов, NPIF и оценок опросника RCQ-36 относительно исходного уровня. В группе регулярного применения наблюдалось последовательное увеличение значений NPIF, TNSS и оценок опросника RCQ-36 при достижении максимального эффекта на 4-й неделе. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что регулярное применение флутиказона фуроата в течение как минимум четырех недель позволяет достичь максимальной клинической эффективности.

В течение исследования отмечалось расхождение в степени повышения субъективного показателя заложенности носа и NPIF. На 3-й неделе различия между группами в отношении среднего изменения NPIF приобрели статистическую значимость, сохранявшуюся до 6-й недели. В противоположность этому, различия между группами в отношении среднего изменения показателя заложенности носа были статистически значимыми, хотя и незначительно, только на 6-й неделе.

Монотерапию кортикостероидами рекомендуют в качестве терапии первой линии у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом умеренно-тяжелой степени. Известно, что в отличие от кортикостероидов для интраназального введения блокаторы H1-гистаминовых рецепторов для приема внутрь содержат меньшее количество действующего вещества и могут быть неэффективны при применении у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом, у которых отмечается тенденция к сохранению симптомов в течение всего года.

Согласно результатам исследования MASK, интраназальное введение лекарственных препаратов, содержащих кортикостероиды, обеспечивает более выраженное улучшение по сравнению с применением блокаторов H1-гистаминовых рецепторов для приема внутрь. Однако большинство пациентов применяют кортикостероиды для интраназального введения только до момента достижения субоптимального контроля симптомов и не соблюдают предписания врачей.

Несмотря на то, что в большинстве случаев кортикостероиды для интраназального введения хорошо переносятся, их применение может сопровождаться такими нежелательными явлениями, как кровотечение из носа, зуд в носу и потенциальное замедление роста у детей и подростков.

Согласно результатам настоящего исследования, эпизодическое применение кортикостероидов приводит к улучшению показателей TNSS, NPIF и качества жизни при более низкой экспозиции кортикостероидов, чем при их регулярном применении.

Таким образом, у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом умеренно-тяжелой степени эпизодическое применение кортикостероидов для интраназального введения при снижении их экспозиции в два раза было сопоставимо с регулярным применением с точки зрения уменьшения выраженности назальных симптомов и повышения качества жизни к 6‑й неделе относительно исходного уровня. Однако эффект эпизодического применения кортикостероидов, вероятно, был менее устойчивым с точки зрения снижения выраженности симптомов. Несмотря на то, что для лечения круглогодичного аллергического ринита рекомендуется регулярное применение кортикостероидов для интраназального введения, их эпизодическое применение можно рассматривать в качестве перспективной альтернативной схемы лечения.