Оценка эффективности применения кеторолака для снижения степени тяжести острого панкреатита

Применение кеторолака может быть связано с улучшением исходов в отношении кормления пациентов без необходимости в проведении зондового кормления, а также сокращением продолжительности госпитализации у лиц с прогнозируемым тяжелым острым панкреатитом.

Острый панкреатит представляет собой воспаление поджелудочной железы, распространенность которого варьируется от 4,9 до 35 случаев на 100 000 человек в год, при этом у около 15-25 % пациентов с острым панкреатитом существует вероятность развития тяжелой формы этого заболевания. При повреждении поджелудочной железы происходит выброс активированных панкреатических ферментов и цитокинов в кровоток. Это может привести к нарушению функций поджелудочной железы и развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР).

При ССВР противовоспалительная реакция возникает в качестве компенсаторного механизма, что обеспечивает нормализацию состояния. Однако дисбаланс между противовоспалительной и воспалительной реакциями может привести к развитию тяжелой органной недостаточности. В исследованиях было установлено, что введение интерлейкина 10 (ИЛ-10) может привести к раннему подавлению активности провоспалительных цитокинов. Этот противовоспалительный цитокин снижает степень тяжести экспериментального панкреатита у животных, а также предупреждает развитие панкреатита после проведения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) у человека.

Кеторолак обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием и подавляет активность циклооксигеназы 1-го и 2-го типов. Это приводит к снижению образования предшественников простагландинов. В число других предполагаемых механизмов действия кеторолака, которыми опосредуется противовоспалительный эффект этого препарата, входят подавление агрегации/активации нейтрофилов, уменьшение содержания провоспалительных цитокинов, изменение активности лимфоцитов и сдерживание хемотаксиса.

Степень тяжести панкреатита зависит от степени воспаления. Следовательно, снижение выраженности воспаления у пациентов с острым панкреатитом на ранней стадии за счет применения кеторолака может обеспечить снижение частоты развития осложнений и органной недостаточности. Позднее начало кормления у лиц с острым панкреатитом из-за боли и неиспользование желудочно-кишечного тракта приводит к нарушению плотных замыкающих контактов между энтероцитами, вследствие чего еще больше увеличивается вероятность развития органной дисфункции и воспаления. В рамках настоящего исследования было сделано предположение о том, что применение кеторолака позволит снизить частоту развития органной недостаточности и воспаления при панкреатите, сократить продолжительность госпитализации, купировать боль и непереносимость пищи, а также способствовать более раннему началу кормления.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследований по оценке влияния инъекций кеторолака на клинические исходы и кормление у лиц с прогнозируемым тяжелым острым панкреатитом ранее не проводили. В связи с этим было проведено данное исследование.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью этого рандомизированного контролируемого клинического исследования было изучение эффективности применения кеторолака в лечении прогнозируемого тяжелого острого панкреатита.

Конечные точки исследования

• Основной установленной конечной точкой было изменение содержания высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) в сыворотке крови.
• Дополнительными установленным конечными точками были оценка питания, уровень смертности, потребность в пребывании в отделении интенсивной терапии (ОИТ), развитие персистирующей органной недостаточности, панкреонекроза и продолжительность госпитализации.

Исходный уровень: на исходном уровне статистически значимых различий между группами не выявлено.

Конечные точки исследования

• На 3, 4 и 5-й дни в группе кеторолака наблюдалось снижение содержания вч-СРБ в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой (см. рисунок 2).

• Не было выявлено статистически значимых различий между группами в отношении таких показателей, как перевод в ОИТ, образование псевдокист, уровень смертности, развитие органной недостаточности и острое развитие некротических очагов.

• В группе исследуемого лечения наблюдалось статистически значимое сокращение продолжительности госпитализации.

• В группе кеторолака отмечали статистически значимое сокращение времени до начала кормления, при этом потребность в зондовом питании отсутствовала.

• Частота неперорального питания в группе кеторолака была статистически значимо ниже.

• Возможности к введению пищи в группе исследуемого лечения были лучше, при этом пациенты в этой группе гораздо раньше достигали целевого объема потребления калорий.

• Непереносимость питания (рвота, боль в животе и тошнота после возобновления кормления), которая стала причиной прекращения кормления, в группе исследуемого лечения была значительно менее выражена.

Целью данного исследования было изучение эффективности применения кеторолака у лиц с прогнозируемым тяжелым острым панкреатитом.

Установлено, что содержание вч-СРБ в сыворотке крови снижалось быстрее у лиц, которым вводили кеторолак, при этом продолжительность пребывания в стационаре у них была ниже. В группе кеторолака кормление было начато раньше, чем в контрольной группе, при этом потребность в кормлении через зонд отсутствовала, а переносимость пищи была лучше. Различий в смертности и развитии органной недостаточности не наблюдалось.

У пациентов с острым панкреатитом степень тяжести состояния связана с выраженностью воспаления. В патогенезе острого панкреатита играет роль хемоаттракция лейкоцитов. Кроме того, активированные макрофаги/гранулоциты высвобождают протеолитические и липолитические ферменты, реактивные метаболиты кислорода, провоспалительные цитокины и метаболиты арахидоновой кислоты. Эти факторы провоцируют поражение поджелудочной железы.

Образование СРБ в печени увеличивается, в том числе в ответ на воздействие интерлейкина-6 и интерлейкина-1, и это связано с тяжестью панкреатита. По содержанию СРБ, маркера воспаления, у пациентов с острым панкреатитом можно сделать прогноз о течении заболевания и развитии осложнений. Кеторолак (НПВП с противовоспалительными и обезболивающими свойствами) ингибирует циклооксигеназу 1-го и 2-го типа. Это, в свою очередь, позволяет предупредить выработку предшественников простагландинов.

Согласно результатам рандомизированного контролируемого исследования, проведенного Vege и соавт., применение пентоксифиллина (ингибитора фактора некроза опухоли (ФНО)) было связано с сокращением продолжительности госпитализации и минимизацией пребывания в ОИТ у лиц с прогнозируемым тяжелым острым панкреатитом. В группе пентоксифиллина отмечали выраженное снижение содержания ФНО, СРБ, интерлейкина-6 и интерлейкина-1 в сыворотке крови. Это снижение не было статистически значимым, что могло быть связано с небольшим размером выборки.

Что касается частоты развития панкреатита после проведения ЭРХПГ, в нескольких исследованиях были проанализированы профилактические эффекты назначения диклофенака или ректального введения индометацина, причем результаты метаанализа свидетельствовали о наличии защитного действия этих препаратов. Результаты другого метаанализа свидетельствовали о том, что у лиц с высоким риском ректальное введение индометацина перед ЭРХПГ было эффективным с точки зрения предупреждения панкреатита после ЭРХПГ. Введение ректальных НПВП позволяет ингибировать активность фосфолипазы А2 при остром панкреатите, тем самым регулируя образование провоспалительных медиаторов.

Начало кормления на более ранних сроках само по себе оказывало влияние на снижение выраженности воспалительной реакции. Традиционный подход к кормлению пациентов (парентеральное питание) при остром панкреатите с избеганием нагрузки на поджелудочную железу был изменен. Результаты метаанализа свидетельствуют, что при тяжелом остром панкреатите питание через желудочно-кишечный тракт связано со снижением смертности, развитием органной недостаточности, частотой хирургических вмешательств и инфекционных осложнений по сравнению с парентеральным питанием.

По рекомендациям Американского общества энтерального и парентерального питания, у лиц с непереносимостью перорального питания энтеральное кормление следует начинать на уровне, позволяющем поддерживать трофическую функцию ЖКТ. Лица с острым панкреатитом умеренной и тяжелой степени отказываются от получения питания через рот из-за боли в животе, рвоты и тошноты, которые являются результатом вздутия живота и гастростаза, возникающих при воспалении поджелудочной железы. При раннем начале кормления через зонд также наблюдается непереносимость пищи. Тяжесть непереносимости возрастает, а кормление становится более проблематичным вследствие усугубления воспаления поджелудочной железы.

В данном исследовании было установлено, что все участники из группы кеторолака нормально переносили кормление через рот, при этом отсутствовала необходимость кормления через зонд. Следует отметить, что время до начала кормления в группе кеторолака было меньше, что, возможно, связано с выраженными противовоспалительными свойствами кеторолака и его обезболивающим действием. Частота неперорального питания у пациентов, получавших кеторолак, была ниже при более короткой продолжительности госпитализации.

При остром панкреатите нарушение проницаемости кишечника варьирует от легкой до тяжелой степени. Было установлено, что получение питания через ЖКТ позволяет сохранить целостность кишечника, а также обеспечивает снижение содержания эндотоксинов в плазме крови и сведение к минимуму транслокации бактерий в мезентериальные лимфатические узлы. При голодании происходит изменение кишечной микрофлоры. Голодание также может стать причиной развития провоспалительных процессов.

Сообщалось, что у лиц с острым панкреатитом невозможность начать зондовое кормление через 3-4 дня после госпитализации приводит к повышению вероятности ухудшения пищевого статуса и развития ССВР, инфекций и органной недостаточности. В связи с этим кормление через зонд было начато на 5-й день у всех лиц, которые не могли принимать пищу через рот. Следует отметить, что 21 % участников из контрольной группы получали питание через зонд.

У всех пациентов, получавших кеторолак, питание через рот было начато до 5-го дня госпитализации без потребности в кормлении через зонд. В группе кеторолака наблюдалось более раннее начало питания и уменьшение выраженности воспаления. Это, вероятно, стало причиной сокращения продолжительности пребывания в ОИТ, менее частого развития органной недостаточности и предупреждения прогрессирования прогнозируемого тяжелого острого панкреатита до тяжелых форм.