Рандомизированное исследование: определение частоты развития осложнений опоясывающего лишая и безопасности вакцины против него

Пациенты с РА хорошо переносили живую вакцину против опоясывающего лишая, и в течение 42 дней после вакцинации не наблюдалось симптомов развития опоясывающего лишая.

что опоясывающий лишай (ОЛ) является одной из наиболее распространенных инфекций у пожилых пациентов с ослабленной иммунной системой. У пациентов с ревматоидным артритом (РА) риск развития ОЛ превышает риск развития ОЛ в общей популяции в 1,5–2 раза. Терапия такими противоревматическими препаратами, как биологические базисные противоревматические препараты (бБПРП) и синтетические БПРП направленного действия (например, ингибиторы Янус-киназы), дополнительно повышает вероятность развития ОЛ.  Исследователям не удавалось описать механизм повышения риска развития ОЛ.

В соответствии с рекомендациями Американской коллегии ревматологов (ACR) и Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR) пациентам с РА следует вводить живую вакцину против опоясывающего лишая с целью предотвращения развития ОЛ при отсутствии противопоказаний. Однако эффективность живой вакцины против опоясывающего лишая является недостаточной и снижается при увеличении возраста пациента. По результатам недавно проведенного исследования было установлено, что эффективность вакцины составляет 51,3 % у пациентов старше 60 лет, не страдающих иммунодефицитом, в то время как у пациентов старше 70 лет эффективность составляла 37,6 %.

Было обнаружено, что применение ингибитора Янус-киназы для приема внутрь тофацитиниба повышает риск развития ОЛ у пациентов с РА и в еще большей степени повышает риск развития ОЛ у пациентов, получающих терапию кортикостероидами, и у значительной части пациентов монголоидной расы.  Результаты исследований II и III фазы и долгосрочного расширенного исследования (ДРИ) свидетельствовали о том, что частота развития ОЛ составляет 4,4 в расчете на 100 пациенто-лет в мире и 9,2 в расчете на 100 пациенто-лет в Японии/Южной Корее у пациентов с РА, получавших тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в сутки без предварительной вакцинации живой вакциной против опоясывающего лишая. Однако отмечавшиеся у пациентов с РА случаи развития осложнений ОЛ не являлись тяжелыми и полностью разрешались после получения терапии противовирусными препаратами. Схожие результаты наблюдали при применении барицитиниба, другого ингибитора Янус-киназы. С учетом частоты развития ОЛ у пациентов с РА важно установить, является ли вакцинация эффективной при снижении данного риска.

Международное исследование IIIb/IV фазы продолжительностью 1 год ORAL Strategy проводили с целью определения безопасности и эффективности монотерапии тофацитинибом, тофацитинибом в сочетании с метотрексатом (MTX) и адалимумабом (ADA) в сочетании с MTX. Включенные в исследование пациенты могли получать живую вакцину против опоясывающего лишая по выбору исследователя до начала лечения в рамках исследования. Настоящее исследование представляло собой вторичный анализ данных исследования ORAL Strategy.

Обоснование исследования. С учетом повышенного риска развития ОЛ у пациентов с РА важно исследовать эффективность вакцинации относительно снижения данного риска.

Цель. Представленный вторичный анализ проводили с целью изучения частоты развития осложнений ОЛ и определения безопасности живой вакцины против опоясывающего лишая у пациентов с РА.

Результаты исследования

Исходный уровень. Доля получивших вакцину пациентов, другие демографические и иные характеристики группы лечения и стратификация согласно известному статусу вакцинации.

Конечные точки

• Потенциальные осложнения ОЛ, вызванные оппортунистическими инфекциями: осложнения, распространение или развитие которых наблюдалось в несмежных или более чем двух смежных дерматомах
• Серьезные осложнения ОЛ: осложнения, представлявшие угрозу для жизни или требовавшие применения парентеральных противовирусных лекарственных препаратов или госпитализации, либо приводившие к смертельному исходу, врожденным аномалиям развития или серьезным нарушениям функций организма
• Нежелательные явления, включая реакции в месте инъекций и развитие лишаеподобных участков поражения кожи

Результаты

Исходный уровень. Доля пациентов, получивших живую вакцину против опоясывающего лишая, была одинаковой для трех групп лечения. Значимые различия демографических характеристик между тремя группами лечения отсутствовали.

Результаты

Осложнения ОЛ. Развитие осложнений ОЛ отмечалось у 18 из 1146 пациентов, получавших лечение в рамках клинического исследования. У 3 из 216 пациентов и 15 из 930 пациентов, не получивших вакцинацию, наблюдалось развитие осложнений ОЛ. Пациенты в группе монотерапии тофацитинибом, у которых отмечалось развитие осложнений ОЛ, получали терапию кортикостероидами на этапе включения в исследование. Среди пациентов, прошедших вакцинацию, отмечено развитие одного осложнения ОЛ, связанного с оппортунистической инфекцией, и не зарегистрировано ни одного случая серьезной инфекции. Ни у одного из пациентов, получивших вакцинацию, не наблюдалось развития лишаеподобных участков поражения кожи в течение 42 дней после вакцинации. Только один пациент, получавший монотерапию тофацитинибом, сообщил о покраснении кожи в месте введения вакцины. Развитие трех осложнений ОЛ связывали с оппортунистической инфекцией и два осложнения рассматривали в качестве серьезной инфекции у пациентов, не получивших вакцину. Исследователь описал степень тяжести 17 из 18 осложнений как умеренную или легкую. Развитие ветряной оспы, о котором сообщил один пациент, рассматривали в качестве осложнения ОЛ. Два пациента сообщили о штамме дикого типа.

Частота развития ОЛ. Коэффициент заболеваемости (КЗ) ОЛ в исследовании ORAL Strategy составлял 1,1 для группы монотерапии тофацитинибом, 2,3 для группы тофацитиниба + MTX и 1,7 для группы ADA + MTX. У пациентов, получивших вакцину, коэффициент заболеваемости ОЛ составил 1,5, 3,0 и 0 для группы монотерапии тофацитинибом, группы тофацитиниба + MTX и группы ADA + MTX соответственно (см. рисунок ниже).

Для сравнения, у пациентов, не получивших вакцину, данный показатель составлял 1,0, 2,2 и 2,1 соответственно. У пациентов старше 50 лет, получивших вакцину, данный показатель составлял 1,6, 3,1 и 0, у пациентов старше 50 лет, не получивших вакцину, — 0,9, 4,0 и 2,4. У 7 пациентов старше 50 лет не отмечалось развития осложнений ОЛ по причине отклонений от протокола. У 6 из 930 пациентов старше 50 лет, не получивших вакцину, наблюдалось развитие осложнений ОЛ (у 2 пациентов в группе монотерапии тофацитинибом, 1 пациента в группе тофацитиниба + MTX и 3 пациентов в группе ADA + MTX).

В ходе описанного вторичного поискового анализа исследования ORAL Strategy определяли влияние живой вакцины против опоясывающего лишая на пациентов с РА, получивших вакцину до начала лечения в рамках исследования. Значимых различий в коэффициенте заболеваемости ОЛ между различными группами лечения, а также пациентами, получившими и не получившими вакцину, не наблюдалось. Поскольку в рамках исследования ORAL Strategy не планировалось сравнение пациентов, получивших и не получивших вакцину, живую вакцину против опоясывающего лишая получили менее 20 % пациентов. Кроме того, значительная доля пациентов, сообщивших о получении живой вакцины против опоясывающего лишая до проведения исследования, рассматривалась в качестве не получивших вакцину пациентов по причине недействительных данных о дате/годе проведения вакцинации.

Результаты исследования также свидетельствовали об ограниченной эффективности живой вакцины против опоясывающего лишая у пациентов, страдающих иммунодефицитом, период последующего наблюдения которых составляет до 4,9 года, в то время как в исследовании ORAL Strategy установлен период последующего наблюдения продолжительностью 1 год. Пациенты в группе монотерапии тофацитинибом, у которых отмечалось развитие ОЛ, также принимали кортикостероиды до начала исследования. В исследованиях III фазы сообщали о сопоставимых результатах у пациентов с РА, принимавших тофацитиниб до предварительного получения живой вакцины против опоясывающего лишая. Коэффициент заболеваемости ОЛ был значительно ниже у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг без кортикостероидов и традиционных синтетических БПРП (тсБПРП), и выше у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в сутки кортикостероидами и тсБПРП.

У пациентов старше 50 лет, стратифицированных на основании статуса вакцинации, коэффициент заболеваемости ОЛ был сопоставимым в трех группах лечения. Развитие ОЛ не наблюдалось у 7 пациентов старше 50 лет, получивших живую вакцину против опоясывающего лишая, и наблюдалось у пациентов младше 50 лет, не получивших данную вакцину. Полученные результаты свидетельствуют о снижении эффективности живой вакцины против опоясывающего лишая с повышением возраста.

В целом, пациенты с РА, получавшие или не получавшие терапию тофацитинибом, хорошо переносили живую вакцину против опоясывающего лишая. Однако ввиду ограниченного характера анализа на основании имеющихся данных исследования невозможно сделать однозначные выводы. Требуется проведение более обширных исследований для описания и сравнения эффективности живой вакцины против опоясывающего лишая у пациентов с РА и в общей популяции.