Систематический обзор и метаанализ для определения относительной эффективности и безопасности монотерапии игуратимодом при лечении пациентов с ревматоидным артритом

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при лечении ревматоидного артрита игуратимод можно рассматривать как потенциальную альтернативу метотрексату.

Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалением суставов, приводящим к прогрессирующей эрозии хряща и костной ткани. Несмотря на то, что РА является неизлечимым заболеванием, с помощью оптимизированной фармакотерапии можно достичь клинической ремиссии. Воспалительные цитокины оказывают существенное влияние на прогрессирование заболевания, нарушая регуляцию иммунной системы на системном и местном уровне. Таким образом, терапевтические методы направлены на регуляцию уровня этих цитокинов. Метотрексат и другие болезнь-модифицирующие противоревматические препараты (БПРП) являются основным способом лечения РА и применяются как в составе комбинированной терапии, так и в качестве монотерапии. Исследования показали, что примерно две трети пациентов с РА, получающих метотрексат, нуждаются в альтернативном лечении из-за недостаточной эффективности данного препарата и проблем с безопасностью.

Игуратимод — это новый синтетический БПРП, признанный Азиатско-Тихоокеанской лигой ревматологов (APLAR) препаратом первой линии для лечения РА в определенных условиях. Первоначально игуратимод использовался в качестве противовоспалительного средства. Затем было проведено несколько исследований на животных и с участием людей, результаты которых указывали на возможность применения данного препарата в качестве противоревматического средства. Его противоревматический эффект объясняется ингибированием антиген-специфической пролиферации Т-клеток, стимулированным продукцией ФНО-α, передачей сигналов интерлейкинов, экспрессией NF-kB и матриксной металлопротеиназы-3, а также выработкой иммунноглобулина G (IgG) и M (IgM). Для Оценки эффективности и преимуществ лечения игуратимодом после его внедрения в Китае и Японии с 2011 и 2012 гг. соответственно было проведено несколько рандомизированных и обсервационных исследований. Кроме того, был проведен систематический обзор для оценки эффективности и безопасности игуратимода по сравнению с другими БПРП, однако отсутствие достаточного объема данных свидетельствует о необходимости дальнейших исследований.

Обоснование исследования

На данный момент в научной литературе отсутствуют сведения об эффективности и безопасности игуратимода при лечении пациентов с РА. Также неизвестны риски и преимущества применения игуратимода.  Поэтому настоящий систематический обзор был проведен с целью обновления данных, полученных в ходе имеющегося систематического обзора.

Цель

Настоящее исследование было проведено для оценки эффективности и безопасности игуратимода по сравнению с плацебо и другими БПРП у взрослых пациентов с РА.

Поиск литературы

Два специалиста провели систематический поиск исследований с использованием следующих ресурсов: Pub Med, MEDLINE (с 1946 г.), Кокрановский центральный  реестр контролируемых исследований (CENTRAL), Embase Ovid (с 1974 г.), China National Knowledge Infrastructure, база данных Chinese Biomedical Literature, база данных WANFANG, база данных VIP/Chinese Scientific Journals, а также некоторые японские базы данных Поиск в реестрах клинических исследований также проводился с различных других платформ, включая Международную платформу регистров клинических исследований Всемирной организации здравоохранения (WHO ICTRP), реестр клинических исследований Китая, ClinicalTrials.gov, реестр клинических исследований UMIN, реестр клинических исследований JMA и реестр клинических исследований JAPIC. Дополнительные исследования были получены из списка литературы работ, как включенных, так и не включенных в анализ.

Критерии включения

Исследования подлежали включению в анализ, если:

• они представляли собой рандомизированные контролируемые исследования в параллельных группах, продолжительностью 24–28 недель, независимо от времени проведения, языка и качества исследования
• они проводились при участии пациентов не моложе 20 лет, которым был поставлен диагноз РА в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR)
• участники не имели других сопутствующих заболеваний, не находились в периоде беременности или лактации, ранее не получали игуратимод и не имели противопоказаний к его применению
• в исследованиях рассматривалась монотерапия игуратимодом (50 мг/сут) в качестве исследуемого препарата и плацебо, а другие виды монотерапии БПРП – в качестве препарата сравнения

Отбор исследований

Два специалиста независимо друг от друга собрали и извлекли данные из выбранных испытаний, представив информацию в виде заранее подготовленной формы для сбора данных. Они сопоставляли результаты поиска и извлеченные данными, и путем дискуссии разрешали любые расхождения. Чтобы узнать недостающую информации и подтвердить некоторые данные, они связывались по электронной почте с авторами конкретных исследований.

Оценка качества

Два специалиста независимо друг от друга провели оценку качества и достоверности доказательной базы, основываясь на подходе GRADE (система оценки, разработки и экспертизы рекомендаций), с применением программного обеспечения GRADEpro GDT.

Извлечение данных

Извлекали следующие данные: дизайн исследования, демографические характеристики пациентов, улучшения по критериям ACR, функциональные способности, статус заболевания, интенсивность боли, оценка безопасности после применения игуратимода, плацебо и других БПРП. Сравнение отношения шансов (ОШ) в группах исследуемого препарата и препарата сравнения выполняли по критериям как эффективности препарата, так и его безопасности, посредством ретроспективного анализа.

Анализ данных и риск систематических ошибок

Метаанализ большей эффективности игуратимода по сравнению с плацебо, а также метаанализ не меньшей эффективности (по сравнению с другими БПРП) был выполнен с использованием программного обеспечения Review Manager (RevMan 5) и модели со случайными эффектами. Дихотомические и непрерывные исходы оценивали с применением метода Мантеля–Гензеля (MH) и метода взвешивания обратных дисперсий (IV) соответственно. Оценки эффекта были получены на основе расчета стандартизированной разности средних (95 % ДИ) для следующих данных: статус заболевания, интенсивность боли, степень активности заболевания; ОШ для ответа ACR 20, ACR 50, ACR 70 и конечных точек безопасности (95 % ДИ); стандартизированная разность средних (95 % ДИ) для оценки числа болезненных суставов (ЧБС), числа припухших суставов (ЧПС) и данных опросника HAQ. Результаты статистического анализа представлены на лесовидных графиках.

Риск систематической ошибки рассчитывали с использованием модифицированного инструмента Кокрановского сотрудничества для оценки систематической ошибки в рандомизированных исследованиях, тогда как гетерогенность исследований оценивали по индексу ^I2 и критерию хи-квадрат. Если общее число участников/событий не удовлетворяло оптимальному объему информации, результаты снижали с учетом погрешности. 

Конечные точки исследования

• Основная конечная точка включала следующее: улучшение на 20 % по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) (ACR 20), улучшение функциональных способностей согласно данным опросника HAQ, статус заболевания, определенный с использованием индекса активности заболевания в 28 суставах (DAS28)  
• Дополнительные конечные точки включали улучшение на 50 % и 70 % по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) (ACR 50, ACR 70), снижение числа болезненных суставов (ЧБС), числа припухших суставов (ЧПС), интенсивности боли по ВАШ (100 мм), а также общую оценку активности заболевания пациентом и врачом по ВАШ (100 мм)

• Другие конечные точки включали частоту развития нежелательных явлений, рассчитанную путем межгруппового сравнения ОШ для прекращения участия в исследовании в связи с нежелательными явлениями, частоту отклонений показателей общего анализа крови от нормы, повышения уровня печеночных ферментов и дерматологических нарушений

Результаты

Характеристики исследования: Всего было включено 12 исследований при участии 1938 пациентов. Из 12 исследований 4 были двойными слепыми, 3 – многоцентровыми, 1 – простым слепым, авторы других исследований не предоставили никакой информации.

Качество исследований: Было установлено, что 10 исследований имели высокий риск систематической ошибки, авторы лишь одного исследования заявили о низком риске систематической ошибки, а авторы еще одного исследования признали вероятность возникновения систематической ошибки.

Влияние вмешательства на конечную точку:

• Наблюдалось статистически значимое улучшение для всех основных и дополнительных конечных точек эффективности, за исключением уровня СРБ в группе применения игуратимода, по сравнению с плацебо
• В группе применения игуратимода, по сравнению с другими БПРП, наблюдался аналогичный ответ на лечение, улучшение на 50 % и 70 % по критериям ACR и улучшение функциональной способности через 24 недели
• В группе применения игуратимода, по сравнению с другими БПРП, были отмечены статистически значимо более низкие значения СРБ и СОЭ
• Число припухших суставов, число болезненных суставов, интенсивность боли и общая оценка активности заболевания пациентом и врачом были сопоставимы в группах применения игуратимода и других БПРП
• ОШ для развития нежелательных явлений были сходными в группах применения игуратимода и других БПРП

В настоящем обзоре представлены клинические рекомендации, основанные на фактических данных, разработанные путем объединения данных рандомизированных контролируемых исследований. Полученные данные свидетельствуют о большей эффективности игуратимода по сравнению с плацебо с точки зрения всех конечных точек эффективности, за исключением уровня СРБ из-за гетерогенности исследований по данному показателю. Пациенты, получавшие игуратимод, сообщали о большем числе нежелательных явлений по сравнению с плацебо; однако данные оценки безопасности могут быть неточными. При анализе безопасности по другим критериям не было выявлено иного вредного воздействия, вызванного игуратимодом.

Игуратимод оказался сопоставим с другими БПРП при оценке как эффективности, так и безопасности. Более того, при применении игуратимода наблюдались более низкие уровни СРБ и улучшение состояния через 24 недели, по сравнению с другими БПРП. Уровень достоверности доказательств был определен как низкий или умеренный, а уровень гетерогенности по критериям ACR 20, ACR 50, ACR 70 и HAQ — как низкий и незначительный. Эти результаты подразумевают, что преимущество применения игуратимода в дозе 50 мг сопоставимо с другими БПРП (а по данным опросника HAQ превосходит их) независимо от продолжительности заболевания, статуса заболевания на момент начала исследования и чувствительности к другим БПРП.

Текущий анализ основан на модели со случайными эффектами; однако некоторые статистически значимые изменения в результатах для некоторых конечных точек эффективности могут быть выявлены при анализе чувствительности с использованием модели с фиксированными эффектами. У пациентов, получавших игуратимод, были отмечены более высокие уровни СРБ по сравнению с плацебо при анализе с помощью модели с фиксированными эффектами. Кроме того, игуратимод показал лучшие результаты касательно числа припухших суставов, интенсивности боли и изменений в общей оценке активности заболевания пациентом и врачом по сравнению с другими БПРП. Эти различия были выявлены, когда одним и тем же исследованиям были присвоены разные весовые коэффициенты в разных моделях.

Результаты настоящего систематического обзора согласуются с результатами предыдущих систематических обзоров, что предполагает сходную эффективность и безопасность игуратимода по сравнению с метотрексатом и салазосульфапиридином. Однако в настоящем обзоре не было представлено никакой информации о преимуществах и рисках применения игуратимода в дозах, отличных от 50 мг, и продолжительности лечения короче или дольше 24–28 недель. Для подтверждения полученных результатов необходимо провести более масштабные и высококачественные исследования в более разнородной популяции.