Дексаметазон

Дексаметазон является адренокортикальным стероидным препаратом, применяемым из-за его сильного противовоспалительного свойства и иммуносупрессивного эффекта при нарушениях функций многих систем органов, включая рак¹.

Первоначальные сведения, полученные в ходе проведения недавнего клинического исследования (RECOVERY), говорят о том, что дексаметазон незаменим при лечении пациентов с тяжелой формой COVID-19. Было продемонстрировано снижение уровня смертности примерно на 1/3 и 1/5 у пациентов с COVID-19, которым необходима дыхательная поддержка аппаратом ИВЛ и кислородная поддержка соответственно².

Фармакологическая группа: глюкокортикостероид

COVID-19: ВОЗ одобряет предварительные результаты клинического исследования в восстановительный период, которые предполагают, что дексаметазон является перспективным средством первой помощи пациентам с тяжелыми респираторными осложнениями COVID-19².

Прочие показания: дексаметазон применяется для таких заболеваний, как первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность, ревматические заболевания, при обострении заболевания или в качестве поддерживающей терапии пациентов с коллагенозами, аллергическими состояниями, дерматологическими, офтальмологическими, респираторными и неопластическими заболеваниями, с нарушениями со стороны кроветворной системы, отечными состояниями, менингитом и отеком головного мозга, вызванным первичной и метастатической опухолью головного мозга, краниотомией или травмой головы³.

Почти у 5 % из всех пациентов с COVID-19 развивается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Предположительно, воспалительный процесс и цитокиновый шторм участвуют в патофизиологическом пути развития ОРДС у пациентов с COVID-19. Дексаметазон легко проникает через мембраны клеток хозяина и связывается с глюкокортикоидным рецептором в клеточной цитоплазме, что служит триггером для каскадной реакции, подавляющей цитокины воспаления (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО и ИФН-гамма). Дексаметазон также подавляет сверхактивацию макрофагов, которые отвечают за цитокиновый шторм. В связи с этим дексаметазон оказывает одновременно как иммуносупрессивный, так и противовоспалительный эффект, таким образом принося облегчение пациентам с COVID-19 с такими тяжелыми осложнениями, как ОРДС^4, 5, 6.

Дозировка согласно клиническим исследованиям с участием 19 пациентов с COVID‑19¹

6 мг один раз в день (перорально или внутривенно) в течение десяти дней⁷

Рекомендованная дозировка при других показаниях³

• Дозировка для взрослых: начальная доза варьируется от 0,75 до 9 мг в день, в зависимости от заболевания, подлежащего лечению. Требования к дозировке варьируются и должны быть подобраны индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и восприимчивости пациента.

• Дозировка для детей: начальная доза варьируется от 0,02 до 0,3 мг/кг/день, разделенных на три или четыре дозы (от 0,6 до 9 мг/м² (ППТ)/день).

Всасывание при внутримышечном введении медленнее, нежели при внутривенном. Пероральная биодоступность дексаметазона для перорального применения варьируется от 70 до 80 %. Примерно 77 % белков связывается в плазме.

Дексаметазон 6‑гидроксилизируется CYP3A4 до 6α- и 6β-гидродексаметазона. Менее 10 % выводится с мочой. Прочие фармакокинетические параметры представлены в таблице ниже:

AUC_{(0, ∞)} — площадь под кривой «концентрация–время» от нуля до бесконечности; t_1/2 — период полувыведения.

Противопоказан:

• пациентам с системным микозом, поскольку дексаметазон обостряет системный микоз;

• пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью к любому компоненту дексаметазона

• Аминоглутетимид: аминоглутетимид при взаимодействии с дексаметазоном может снизить угнетение функции надпочечников.
• Инъекции амфотерицина B и калий-несберегающие препараты: если дексаметазон вводится с калий-несберегающими препаратами (например, с амфотерицином B, мочегонными средствами), пациентов необходимо наблюдать на предмет развития гипокалиемии.
• Антибиотики: сообщалось о значительном снижении выведения дексаметазона при параллельном применении с макролидными антибиотиками.
• Противодиабетические препараты: поскольку дексаметазон может повышать уровень глюкозы в крови, может потребоваться корректировка дозы противодиабетических препаратов.
• Антихолинэстеразные препараты: совместное применение антихолинэстеразных препаратов с дексаметазоном у пациентов с миастенией гравис может привести к тяжелой мышечной слабости. При возможности антихолинэстеразные препараты нужно отменить минимум за сутки до начала применения дексаметазона.

Часто встречаются:

• Инфекция
• Перепады настроения
• Увеличение массы тела
• Проблемы с засыпанием
• Нервозность
• Увеличение кислотопродукции

Редко встречаются:

• Сухость кожи
• Синдром Кушинга
• Нарушения менструального цикла
• Диабет
• Желудочно-кишечное кровотечение
• Отечность лица вследствие задержки жидкости в организме

Очень редко встречаются:

• Остеопороз
• Миопатия
• Увеличение печени
• Отек Квинке
• Анемия
• Хроническая сердечная недостаточность
• Галлюцинации
• Саркома Капоши

• Лечение дексаметазоном необходимо начинать с наименьшей эффективной дозы. При возможности снижения дозы, необходимо производить это постепенно.
• Необходимо применять с осторожностью при активной или латентной пептической язве, дивертикулите, свежей энтероэнтеростомии и неспецифическом язвенном колите, поскольку это может привести к повышению риска появления перфорации.
• Необходимо применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью с застойными явлениями, гипертензией или почечной недостаточностью.
• Дексаметазон снижает процесс костеобразования и повышает костную резорбцию вследствие влияния на обмен кальция и подавления функции костеобразования. Указанные выше эффекты вместе со снижением количества белков костного матрикса на фоне повышения белкового катаболизма, а также со снижением выработки половых гормонов может привести к угнетению роста костей у пациентов детского возраста и развитию остеопороза в любом возрасте.
• Необходимо контролировать внутриглазное давление у пациентов, получавших дексаметазон более 6 недель, поскольку у некоторых пациентов длительный прием препарата может привести к повышению внутриглазного давления. 

Дексаметазон снижает уровень смертности до 1/3 у пациентов, госпитализированных с COVID-19 с тяжелыми респираторными осложнениями: в недавнем рандомизированном клиническом исследовании испытывался ряд возможных методов лечения COVID-19, включая малые дозы дексаметазона. В этом исследовании 2104 пациента были распределены случайным образом в группу, получавшую 6 мг дексаметазона один раз в день (перорально или внутривенно) в течение 10 дней. Эти пациенты сравнивались с данными 4321 пациента, распределенного случайным образом в группу, получавшую только стандартное лечение. Среди пациентов, которые получали только стандартное лечение, был отмечен высокий уровень смертности в течение 28 дней среди лиц, которым была необходима дыхательная поддержка аппаратом ИВЛ (41 %), средний уровень у пациентов, которым требовалась только кислородная поддержка (25 %), и низкий уровень смертности у тех, кому такие процедуры не требовались (13 %). Как показало исследование, дексаметазон снижает уровень смертности на треть среди пациентов (коэффициент 0,65 (95 % доверительный интервал, 0,48–0,88); p = 0,0003) и на одну пятую среди других пациентов, получавших только кислород (0,80 (0,67–0,96); p = 0,0021). У пациентов, которым не требовалась вспомогательная искусственная вентиляция легких, не было отмечено эффективности применения дексаметазона (1,22 (0,86–1,75); p = 0,14)⁸.

Раннее применение дексаметазона может уменьшить время респираторной поддержки путем ИВЛ и общую смертность среди пациентов с установленным острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) средней и тяжелой степени: многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование, проведенное в сети из 17 реанимационно-консультативных центров по всей Испании, было нацелено на оценку эффективности дексаметазона при ОРДС. Всего 277 пациентов с установленным ОРДС были отобраны для исследования и распределены случайным образом в группу для лечения дексаметазоном, численностью в 139 человек, и контрольную группу в 138 человек. Первичной конечной точкой исследования было принято число дней без ИВЛ за период в 28 дней, вторичной конечной точкой являлась смертность по любым причинам в течение 60 дней после рандомизации. Среднее значение дней без ИВЛ было выше в группе, в которой применялся дексаметазон, чем в контрольной группе (различие между группами 4,8 дней (95 % ДИ, 2,57–7,03); p < 0,0001). В течение 60 дней 29 пациентов (21 %) в группе применения дексаметазона и 50 пациентов (36 %) в контрольной группе умерли (различие между группами -15,3 % (-25,9 до -4,9); p = 0,0047). Значительных различий между группами в количестве возникновения нежелательных явлений отмечено не было¹⁰.

1. Идентификационный номер в базе данных химических соединений и смесей PubChem: 5743.
2. ВОЗ одобряет предварительные результаты исследования дексаметазона при лечении пациентов с тяжелой формой COVID-19, доступно по ссылке: https://www.who.int/news-room/detail/16-06-2020-who-welcomes-preliminary-results-about-dexamethasone-use-in-treating-critically-ill-covid-19-patients. Дата последнего обращения: 1 июля 2020 г.
3. Ссылочный идентификационный номер в Управлении по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA): 45955E.
4. Прорывная терапия для лечения коронавирусной инфекции: дексаметазон, по результатам исследования, первый препарат, спасающий жизни, доступно по ссылке: https://www.nature.com/articles/d41586-020-01824-5. Дата последнего обращения: 1 июля 2020 г.
5. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04327401, доступно по ссылке: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04327401. Дата последнего обращения: 1 июля 2020 г.
6. https://medium.com/@shinjieyong/biology-of-dexamethasone-the-first-lifesaving-drug-for-covid-19-357ed9daaf7a. Дата последнего обращения: 1 июля 2020 г.
7. Общедоступный препарат дексаметазон снижает уровень смертности до одной трети у пациентов, госпитализированных с тяжелыми респираторными осложнениями, вызванными COVID-19, доступно по ссылке: https://www.recoverytrial.net/files/recovery_dexamethasone_statement_160620_v2final.pdf. Дата последнего обращения: 1 июля 2020 г.
8. Br J Clin Pharmacol. 2014 Jul; 78(1): 78–83.
9. https://www.drugbank.ca/drugs/DB01234#reference-A188721. Дата последнего обращения: 1 июля 2020 г.
10. Lancet Respir Med. 2020 Mar;8(3):267-276. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30417-5. Epub 2020 Feb 7.